Методы стабилизации миопии основанные на доказательствах

                      Фармакологические и оптические методы стабилизации                                                    миопии с  доказанной эффективностью

Обзор

 С.Н.Басинский

Несмотря на усилия многих ученых и клиницистов за многие годы исследования миопии, ответы на вопросы о том, какова причина близорукости и какие существуют возможности предотвращения или, хотя бы замедления развитие близорукости остаются неясными. Интенсивные исследования, выполненные за последние десятилетия, показали значительное увеличение числа близоруких, что связывается с генетикой, окружающей средой, образом жизни. При этом у нас нет четкого понимания, каким образом противостоять процессам миопизации населения и стабилизации близорукости при ее возникновении. Среди имеющихся сообщений об использовании консервативных методов лечения для стабилизации миопии заслуживают внимание два направления: это использование фармакологических средств и наиболее перспективными с точки зрения доказательной медицины являются М-холиноблокаторы, и оптических методов коррекции с воздействием на периферическую рефракцию.

Атропин

      Атропин – алкалоид белладонны имеет несколько механизмов действия. Во-первых, атропин может блокировать аккомодацию и уменьшить возможное влияние чрезмерного напряжения аккомодации на прогрессирование близорукости [2]. Во-вторых, атропин – неселективный антагонист холинорецепторов (М-холиноблокатор), и в экспериментах на животных при использовании атропина, достигалась стабилизации с уменьшением роста переднезадней оси (ПЗО) глаза [6-8].  Кроме того, атропин также воздействует на выброс нейротрансмиттера допамина из клеточных структур и таким образом, может влиять на ретинальные сигналы, влияющие на рост глазного яблока[9]. В-третьих, атропин может достигать значимых уровней в кровотоке, чтобы оказывать системное воздействие. Атропин подавляет секрецию гормона роста из гипофиза, что может нарушать нормальный рост глаза [10,11].

     Первые сообщения о лечении близорукости атропином были сделаны Wells в 19 веке[1]. В 1979 году Bedrossian оценил эффект мази атропина 1%, закладываемой однократно на ночь в один глаз 1-летнему ребенку с парным глазом в качестве контроля в нерандомизированном исследовании. После 1 года лечение было продолжено на парном глазу. На контрольном глазу определялся существенный рост близорукости [12]. Однако парный глаз не может быть подходящим для контроля, так как может быть системное воздействие атропина на парный глаз. Несколько других исследований оценивали местную терапию атропином, но, к сожалению, имели значительные методологические недостатки, чтобы сделать обоснованное заключение [2,3,13-20].

Далее исследователи начали вести поиск методов лечения, которое позволило бы избежать негативных последствий в лечении близорукости атропином. Такие исследования были проведены в США у 706  детей с миопией  (296 мальчиков и 410 девочек) в возрасте от 6-16 лет после полной циклоплегии всем детям назначались очки с фотохромными линзами и полной коррекцией, для чтения всем детям добавлялись +2,25 D на каждый глаз. Производилось закапывание атропина 1% 1 раз в день. Контроль проводился каждый год. Оценка выполнения указаний врача показала, что 496 детей (70%) из 706, под контролем родителей, строго выполняли назначения. 210 пациентов выполняли назначения не в полном объеме (30%).  Средняя длительность лечения составила 3,62 года (диапазон 21 день – 10,1 лет).  Средняя величина прогрессирования миопии была значительно меньше (P <0,001) у пациентов, которые четко выполняли требования врача: закапывание  атропина и ношение бифокальных линз (0,08 D в год), чем у пациентов, которые частично выполняли назначения (0,23 D в год). Никаких серьезных неблагоприятных эффектов атропина выявлено не было.  Для каждой из лечивших групп, средняя степень  прогрессирования близорукости была значительно меньше (P <0,05), чем ежегодная степень прогрессирования у близоруких детей, не получавших подобного лечения [35].

Далее возникла идея использовать более низкие концентрации атропина. Эффект 0,1% атропина в сравнении с 1% р-ром атропина был проверен в трех рандомизированных клинических испытаниях школьников на Тайване, и частота прогрессирования близорукости в группе атропина была значительно ниже по сравнению с контрольной группой. Более высокие дозы атропина (атропин 1%) могут вызвать усиление местных реакций (например, мидриаз, светобоязнь, нечеткость зрения, аллергический дерматит) и системных эффектов [5,21,22]. Более низкие дозы атропина (0,5 %, 0,25 %, 0,1 %) переносились лучше [21]. Весьма интересное, по своим результатам исследование было проведено в Сингапуре: три группы пациентов получали капли на ночь в концентрации 0,5, 0,1, или 0,01% в течение двух лет. Затем врачи прекратили лечение на 12 месяцев. Для детей, у которых миопия увеличилась в течение этого года (-0,5 D или более), исследователи начали еще один цикл закапывания атропина 0,01% в течение еще двух лет. Исследователи пришли к, следующим основным выводам:  1) После пяти лет применения дети, использовавшие низкодозовые 0,01% капли атропина, имели наименьшую миопию по сравнению с пациентами, получавшими высокие дозы.         2) Глазные капли атропин 0,01% замедлили прогрессирование близорукости примерно на 50 процентов по сравнению с детьми, не получавшими лекарство в более раннем исследовании. 3) Атропин 0,01% является достаточно безопасным для использования в детском возрасте от 6 до 12 лет в течение пяти лет, хотя необходимо больше исследований. Низкая доза вызывала минимальное расширение зрачков (менее 1 мм), что минимизировало светочувствительность, испытываемую при более высоких концентрациях. Пациенты также испытали минимальное ухудшение ближнего зрения при применении малых доз атропина. 

Представляет большой интерес, как дальше будет вести себя миопия после прекращения лечения атропином. Такие исследования были проведены в Сингапуре Tong L. и соавт., в 2009 году. По дизайну это было рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование 400 детей,  которым в течение 2 лет закапывали атропин 1%, однократно, на ночь. Ставилась цель: оценить степень прогрессирования миопии после прекращения лечения.  Наблюдение за детьми проводилось в течение 1 года после прекращения лечения миопии атропином. Были получены следующие результаты: после прекращения использования атропина  средняя степень прогрессирования в течение года составила -1,14±0,8 Д, тогда как в глазах детей получавших плацебо прогрессирование составило -0,38±0,39 (Р<0,0001). Однако в целом после 3 лет участия в испытании (с 2 годами лечения атропином) в глазах детей, получавших атропин, степень миопии была существенно ниже, чем в глазах детей, получавших плацебо -4,29±1,67 и -5,22±1,38 соответственно (Р<0,0001). Авторы пришли к заключению, что после прекращения лечения миопия быстрее прогрессировала на глазах детей получавших атропин относительно плацебо. Однако абсолютная прогрессия близорукости после 3 лет была заметно ниже в группе атропина по сравнению с плацебо [36].

        Пирензипин

    Пирензепин (Pirenzepine) является представителем новой подгруппы антихолинергических препаратов - специфических блокаторов M-холинорецепторов, (относительно селективный M1 подтип),  M1-холинорецепторы  найдены в ресничном теле [23-27]. На моделях миопии пирензепин показал эффект стабилизации близорукости и ПЗО глаза [28-30]. Переносимость пирензепин геля была проверена в рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании  у детей  9-12 лет в США. 78 детей получали пирензепин 0,5 % в течение первой недели, 1,0 % в течение второй недели, и 2,0 % в течение дополнительных 2 недель [31]. В другом исследовании 49 мужчин добровольцев установлено, что пирензепин глазной гель 0,5 %, 1,0 %, и 2,0 % хорошо переносится, вызывает минимальный мидриаз, и единственное отмеченное побочное явление было преходящее одностороннее снижение остроты зрения у 1 пациента, которое восстановилось при следующем посещении [32].  

         Представляет интерес проведенное мультицентровое, плацебо контролируемое, рандомизированное с двойным слепым контролем  исследование в котором наблюдались 353 ребенка  6 - 12 лет, со сферическим эквивалентом от -0,75 до -4,00 (D) и астигматизмом ≤1,0 D. Пациенты проходили полное офтальмологическое обследование и регулярные осмотры в течение 1 года. Исследование проводилось в 7 академических и клинических центрах в Азии. Пациенты получали 2% гель два раза в день (гель/гель), утром плацебо, вечером 2% гель (плацебо/гель), или плацебо два раза в день (плацебо/плацебо) в соотношении 2:2:1, соответственно. Оценивался сферический эквивалент рефракции под циклоплегией. Исходно средняя миопия составляла -2.4 ± 0,9 D. За 12 месяцев среднее увеличение близорукости составило 0,47 D, 0,70 D, и 0,84 D в геле/геле, плацебо/геле, и группах плацебо/плацебо, соответственно (P <0,001 для геля/геля против плацебо/плацебо). Прекращены исследования от побочных эффектов  были в 11% (31/282) случаев у пациентов лечившихся пирензепином. Сообщается о 15 серьезных побочных эффектах у 12 детей  (все в активных группах), но, ни один не был связан с пирензепином и только 1 случай (колика в животе, которой предшествовал грипп) был расценен как факт возможно связанный с лечением. Авторы пришли к заключению, что гель (2 % два раза в день) был эффективен и относительно безопасен в замедлении прогрессирования близорукости за 1-летний период лечения [37].

          Siatkowski R.M., и соавт. (2008) оценили безопасность и эффективность пирензепина, в замедлении прогрессирования миопии у детей  за 2-летний период наблюдения. Проводилось мультицентровое,  двойное слепое, плацебо контролируемое,  рандомизированное клиническое исследование. В исследовании участвовали дети в возрасте 8 - 12 лет, с исходной рефракцией -0,75  -4,00 D и астигматизмом  ≤1,00 D. Пациенты были рандомизированы в отношении 2:1, получали 2 % пирензепин глазной гель или плацебо, два раза в день в каждый глаз. Оценка производилась на основе определения рефракции на фоне циклоплегии. В начале исследования сферический эквивалент  составлял -2,10 ± 0,90 D  для группы пирензепина (n = 117) и -1,93 ± 0,83 D для группы плацебо (n = 57; p = 0,22). В течение года среднее увеличение близорукости составило 0,26 D в группе пирензепина, против 0,53 D в группе плацебо (p <0,001). Восемьдесят четыре пациента дали согласие на  исследование в течение второго года (пирензепин = 53, плацебо = 31). Через  2 года, среднее увеличение близорукости было 0,58 D для группы пирензепина и 0,99 D для группы плацебо (p = 0,008). Тринадцать пациентов (11 %), получавших пирензепин выбыли из-за неблагоприятных эффектов на первом году, и 1 на втором году. Авторы пришли к заключению, что  пирензепин гель 2 %  был эффективнее по сравнению с плацебо в замедлении прогрессии близорукости за 2-летний период лечения и показал клинически приемлемую безопасность применения [38].

            Тропикамид

         Тропикамид (Tropicamide) – циклоплегический препарат короткого действия, который расширяет зрачок, расслабляет цилиарную мышцу и ослабляет аккомодацию. Hosaka A. (1988) в проведенном исследовании у 61 ребенка в возрасте 6-16 лет, назначал капли тропикамида 0,4 %, в результате, средняя степень близорукости была уменьшена с −0.85 D до −0,62 D [54]. Однако в исследовании отсутствовала группа контроля, поэтому судить о достоверности результатов не представляется возможным. В США провели исследование, в ходе которого было подобрано 25 пар близнецов, которые получали комбинированное лечение, состоящее из  капель тропикамида 1 % и бифокальных очков. Контролем были пациенты, носившие  только очки. После 3,5 лет наблюдения не получено существенного различия в прогрессировании близорукости у двух групп пациентов [33].  Тропикамид имеет более короткое действие, чем атропин и его побочные эффекты  менее выражены. Исследования тропикамида у нескольких тысяч пациентов не показали никаких неблагоприятных эффектов [19,34]. Вместе с тем авторы отмечают, что более короткая продолжительность его действия требует более частого закапывания препарата для непрерывной циклоплегии и поэтому менее удобна.

        Таким образом, в настоящее время нет достоверных данных подтверждающих эффективность препарата тропикамид в стабилизации близорукости.

        Периферическая рефракция и миопия

    В последние годы, результаты экспериментальных работ на обезьянах свидетельствуют, что зрительные сигналы от центральной ямки не столь существенны для нормального рефрактогенеза или индуцированных изменений величины глазного яблока. Более важное значение имеет  периферия сетчатки, которая при выключении воздействия макулы (лазером) может регулировать процесс эмметропизации или вызывать аметропию в ответ на неправильный визуальный опыт. А создание оптического дефокуса меняет форму глаза. Эти результаты указывают, что необходимо более глубоко оценить роль периферической рефракции зрения в  развитии миопии [39, 40-42].

Smith и соавт.  [43]  предположили, что периферийное качество изображения может использоваться как для управления ростом глаза и формированием рефракции глаза, основываясь на данных Hoogerheide J. и соавт., которые исследуя молодых пилотов в 1971, предположили, что периферическая рефракция глаза может быть индикатором начала близорукости [44]. В 2007 году Mutti и  соавт., на основе длительного исследования 979 детей, 605 из которых стали близорукими, сделал вывод, что наличие периферического гиперметропического дефокуса, может служить симптомом развития близорукости у детей [45].

Дальнейшие исследования показали, что близорукие дети и молодые взрослые показывают относительную гиперметропию на периферии сетчатки  глаза. [46-48] Mutti и соавт., так же пришли к выводу, что выявление относительной  периферической гиперметропии  может быть полезным симптомом в прогнозировании развития близорукости [45]. Однако, два недавних исследования [49,50], которые оценивали периферийную рефракцию, в течение длительного времени у детей, не подтвердили прогностического значения  исследования этого показателя.

        Вместе с тем, клинические исследования у детей указывают, что прогрессирование миопии по уровню рефракции и изменению ПЗО, может быть замедлена при ношении специальных очковых линз, которые устраняют периферический гиперметропический дефокус. Sankaridurg P. и соавт. (2010) в своем исследовании использовали три вида специализированных очковых  линз, предназначенных для изменения периферийного дефокуса, исследования проведены у 210 детей,  в течение 12 месяцев, однако некоторое уменьшение степени прогрессирования достигнуто только у детей имеющих неблагоприятную наследственность (миопию у родителей) [51].  В 2011 году завершены два исследования, где использовались  мультифокальные  контактные линзы, которые корригировали, как центральную зону, так и периферию.  В Новой Зеландии в рандомизированном исследовании у 40 детей на один глаз устанавливалась мультифокальная  МКЛ, а на другой глаз обычная МКЛ, а через 10 месяцев  линзы менялись местами.  В результате на глазах с мультифокальной МКЛ прогрессирование близорукости замедлялось, в среднем,  на 30% [52]. В другом исследовании, проводившемся в Китае у 45 детей 7-14 лет, носивших мультифокальные МКЛ, контролем служила группа из 40 детей, носивших сфероцилиндрические очки. В итоге 12 месячного наблюдения степень прогрессирования, при ношении мультифокальных МКЛ уменьшилась на 34% [53].  Таким образом, можно сделать вывод, что использование показателей периферического дефокуса для прогноза развития миопии требует дальнейшего подтверждения, а применение мультифокальных МКЛ дает положительный эффект замедления прогрессирования миопии, но требует дальнейшего подтверждения в более масштабных, многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.

 

ОРТОКЕРАТОЛОГИЯ

Методика известная как ортокератология используется в течение многих десятилетий: роговая оболочка уплощается, при назначении более плоских, чем роговица, твердых контактных линз в ночное время, до тех пор, пока форма роговицы достаточно не изменится, чтобы достичь временного уменьшения близорукости в дневное время52. Исправление близорукости предполагает периоды нормального зрения без линз в течение дня, но требует постоянного использования линз в ночное время с потенциально возможными осложнениями инфекционного характера (кератит), развивающегося при нахождении линз на закрытых глазах. Однако уплощение роговицы не устраняет причину близорукости и может быть средством коррекции, но не лечением. В рандомизированном исследовании Berkeley Orthokeratology Study, 80 пациентов были распределены на группу ортокератологии и группу контроля, использующую обычные контактные линзы. Установлено значительно большее уменьшение степени близорукости у пациентов использовавших ортокератологические линзы, но это улучшение было временным и не сохранялось после прекращения использования ортокератологических линз[52]. 
Kakita T. с соавт., (2011), в проспективном исследовании наблюдали 105 пациентов (210 глаз). Первая группа 45 пациентов (90 глаз, возраст 12,1 ± 2,5 года) использовали ортокератологические линзы (ОК) Группа контроля включала 60 пациентов (120 глаз, 11,9 ± 2,0 года), которые использовали очки. Осевая длина была измерена в начали исследования и через 2 года. 92 человека (42 и 50 - группа ОК и контроля, соответственно) закончили 2 летнее наблюдение. Исходная миопия составляла -2,55 ± 1,82 и -2,59 ± 1,66 D, а осевая длина - 24,66 ± 1,11 и 24,79 ± 0,80 мм в OK и группах контроля, соответственно, без существенных различий между группами. Увеличение осевой длины в течение 2-летнего периода исследования было 0.39 ± 0.27 и 0.61 ± 0.24 мм, соответственно, и различие было существенно (P <0,0001). Авторы пришли к выводу, что ношение ОК-линз может замедлять прогрессирование миопии [130].
Таким образом, ортокератология имеет определенное клиническое значение для стабилизации близорукости. В последнее время появились работы, указзывающие на то, что ортокератологические линзы дают стабилизирующий эффект в свзя с устранением периферического гиперметропического дефокуса и использование ортокератологических линз влияет на эти процессы [122,126-128].

          Заключение  

        До настоящего времени, глазные капли атропина и пирензепина являлись наиболее  многообещающими. Их использование значительно уменьшало прогрессирование близорукости в нескольких исследованиях [5,21,22,37,38].

       Однако настораживают результаты оценки степени прогрессирования близорукости после прекращения закапывания атропина. После прекращения лечения отмечается более существенный прирост миопии и, в конечном итоге, незначительное преимущество по сравнению с теми, кто капал плацебо, примерно, 1 D  после 3 лет наблюдения [35].    

Ситуация стала более обнадеживающей в связи с результатами исследования эффективности малых дох атропина в 0,1, и  0,01% концентрации. Препарат в такой концентрации дает хороший стабилизирующий эффект и при этом практически не наблюдается побочных эффектов характерных для атропина 1%, практически не страдает качество жизни. 

      Другие методы, типа контактных линз, капель тропикамида, глазных гипотензивных препаратов, или традиционных китайских методов лечения не нашли подтверждения своей эффективности или нуждаются в дальнейшей оценке в тщательно проводимых рандомизированных клинических исследованиях.

        Наиболее обсуждаемыми и перспективными методами лечения в настоящее время являются - исправление периферической аметропии и аберраций. Работы, выполненные на животных, показывают, что сенсорные  сигналы от центральной ямки не столь существенны для нормального рефрактогенеза и роста глазного яблока, возможно более существенное значение имеет периферийная сетчатка, которая в состоянии регулировать эмметропизацию и вызвать близорукость в ответ на неправильный зрительный опыт [39,40-42].

          Ряд авторов [46-48]  предположили, что выявление относительной  периферической гиперметропии  может быть важным симптомом в прогнозировании развития близорукости [47]. Однако, два недавних исследования [49,50], которые оценивали периферийную рефракцию у детей, в течение длительного времени, не нашли прогностического значения  исследования этого показателя.

Отдельными авторами обнаружены существенные изменения гиперметропического периферического дефокуса в сторону его миопизации при использовании обычных МКЛ, но, учитывая клинический опыт наблюдения за пациентами, использующими простые контактные линзы, они не отмечают влияние этого фактора на стабилизацию миопии [55].

       Вместе с тем, ряд РКИ (2011) показывает, что используя специальные мультифокальные МКЛ, исправляющие периферический гиперметропический дефокус, можно замедлять прогрессирование миопии на 30-34% в течение года [52,53]. Мультифокальные МКЛ могут быть альтернативой для использования атропина, который существенно ухудшает качество жизни пациентов из-за мидриаза, а применением мультифокальных МКЛ в сочетании с препаратами типа пирензепина, значительно меньше влияющего на ширину зрачка, можно потенцировать действие двух методов.

     Таким образом, резюмируя имеющиеся работы можно сделать вывод, что использование показателей периферического дефокуса для прогноза развития миопии требует дальнейшего подтверждения, а применение мультифокальных МКЛ дает положительный эффект с замедлением прогрессирования миопии, но требует дальнейшего подтверждения в более масштабных и многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.

 

Литература.

1. Curtin BJ. The etiology of myopia. The myopias. Basic science and clinical management. Philadelphia: Harper and Row, 1985:222.

2. Wallman J. Nature and nurture of myopia. Nature 1994;371:201–2.

3. Goldschmidt E. Myopia in humans: can progression be arrested? Ciba Found Symp 1990;155:222–9.

4. Goss DA. Attempts to reduce the rate of increase of myopia in young people—a critical literature review. Am J Optom Physiol Optics 1982;59:828–41.

5. Shih YF, Hsiao CK, Lin LK, et al. Effects of atropine and multi-focal glasses in controlling myopic progression. Myopia 2000: Proceedings of the VIII International Conference on Myopia. Boston. Boston: Conference on Myopia 2000:352–6.

6. Otsuka J, Kondo M. The experimental study of the influence of continuous contraction or relaxation of the ciliary muscle on the refraction. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1950;54:182.

7. Saito H. A histopathological study of experimental myopia: changes in ape’s eyes, after long-term use of tropical atropine and pilocarpine. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1979;67:237.

8. Stone RA, Lin T, Laties AM. Muscarinic antagonist effects on experimental chick myopia. Exp Eye Res 1991;52:755–8.

9. Schwahn HN, Kaymak H, Schaeffel F. Effects of atropine on refractive development, dopamine release, and slow retinal potentials in the chick. Vis Neurosci 2000;17:165–76.

10. Taylor BJ, Smith PJ, Brook CG. Inhibition of physiological growth hormone secretion by atropine. Clin Endorinol 1985;22:497–501.

11. Casanueva FF, Villanueva L, Diaz Y, et al. Atropine selectively blocks GHRH-induced GH secretion without altering LH, FSH, TSH, PRL and ACTH/cortisol secretion elicited by their specific hypothalamic releasing factors. Clin Endocrinol 1986;25:319–23.

12. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ophthalmology 1979;86:713–19.

13. Chou AC, Shih YF, Ho TC, et al. The effectiveness of 0.5% atropine in controlling high myopia in children. J Ocul Pharmacol Ther 1997;13:61–7.

14. Dyer JA. The role of cycloplegics in progressive myopia. Ophthalmology 1979;86:692.

15. Sampson WG. Role of cycloplegia in the management of functional myopia. Ophthalmology 1979;86:695–7.

16. Sato T. Long period of observation of the ocular refraction after instilling atropine. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1943;47:23.

17. Kao SC, Lu HY, Liu JH. Atropine effect on school myopia. A preliminary report. Acta Ophthalmol 1988;185:(suppl):132–3.

18. Kennedy RH, Dyer JA, Kennedy MA, et al. Reducing the progression of myopia with atropine: a long term cohort study of olmsted county students. Binocul Vis Strabismus Q 2000;15:281–304.

19. Garston MJ. A closer look at diagnostic drugs for optometric use. J Am Optom Assoc 1975;46:39–43.

20. Gimbel HV. The control of myopia with atropine. Can J Ophthalmol 1973;8:527.

21. Shih YF, Chen CH, Chou AC, et al. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther 1999;15:85–90.

22. Yen MY, Liu JH, Kao SC, et al. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol 1989;21:180–2, 187.

23. Gupta N, McAllister R, Drance SM, et al. Muscarinic receptor M1 and M2 subtypes in the human eye: QNB, pirenzipine, oxotremorine, and AFDX-116 in vitro autoradiography. Br J Ophthalmol 1994;78:555–9.

24. Rickers M, Schaeffel F. Dose-dependent effects of intravitreal pirenzepine on deprivation myopia and lens-induced refractive errors in chickens. Exp Eye Res 1995;61:509–16.

25. Mallorga P, Babilon RW, Buisson S, et al. Muscarinic receptors of the albino rabbit ciliary process. Exp Eye Res 1998;48:509–22.

26. Woldemussie E, Feldmann BJ, Chen J. Characterization of muscarinic receptors in cultured human iris sphincter and ciliary smooth muscle cells. Exp Eye Res 1993;56:385–92.

27. Zhang X, Hernandez MR, Yang HM, et al. Expression of muscarinic receptor subtype mRNA in the human ciliary muscle. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:1645–57.

28. Leech EM, Cottriall CL, McBrien NA. Pirenzepine prevents form deprivation myopia in a dose dependent manner. Ophthalmic Physiol Opt 1995;15:351–6.

29. Cottriall CL, McBrien NA. The M1 muscarinic antagonist pirenzepine reduces myopia and eye enlargement in the tree shrew. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:1368–79.

30. Cottriall CL, McBrien NA, Annies R, et al. Prevention of form-deprivation myopia with pirenzepine: a study of drug delivery and distribution. Ophthalmic Physiol Opt 1999;19:327–35.

31. Shedden AH, Sciberras D, Hutzelmann J, et al. Tolerability of pirenzepine ophthalmic solution in adult male volunteers. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:(suppl):279.

32. Bartlett JD, Niemann K, Houde B, et al. Safety and tolerability of pirenzepine ophthalmic gel in pediatric, myopia patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:(suppl):303.

33. Schwartz JT. Results of a monozygotic cotwin control study on a treatment for myopia. Prog Clin Biol Res 1981;69:249–58.

34. Yolton DP, Kandel JS, Yolton RL. Diagnostic pharmaceutical agents: side effects encountered in a study of 15,000 applications. J Am Optom Assoc 1980;51:113–17.

35. Chiang MF, Kouzis A, Pointer RW, Repka MX. Treatment of childhood myopia with atropine eyedrops and bifocal spectacles. Binocul Vis Strabismus Q. 2001;16(3):201-2; 227.

36. Tong L, Huang XL, Koh AL, Zhang X, Tan DT, Chua WH. Atropine for the treatment of childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine. Ophthalmology. 2009 Oct;116 (10):2040; author reply 2040-1.

37. Tan DT, Lam DS, Chua WH, Shu-Ping DF, Crockett RS; Asian Pirenzepine Study Group. One-year multicenter, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. Ophthalmology. 2005 Jan;112(1):84-91).

38. Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K. Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. : J.  AAPOS. 2008 Aug;12(4):332-9. Epub 2008 Mar 24.

39. Smith EL III, Ramamirtham R, Qiao-Grider Y, Hung LF, Huang J, Kee CS, Coats D, Paysse E. Effects of foveal ablation on emmetropization and form-deprivation myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:3914–22.    

40. Huang J, Hung LF, Ramamirtham R, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH, Smith EL 3rd. Effects of form deprivation on peripheral refractions and ocular shape in infant rhesus monkeys (Macaca mulatta). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Sep;50(9):4033-44. Epub 2009 May 6.

41. Smith EL 3rd, Huang J, Hung LF, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH. Hemiretinal form deprivation: evidence for local control of eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Nov;50(11):5057-69. Epub 2009 Jun 3.

42. Smith EL 3rd, Hung LF, Huang J, Blasdel TL, Humbird TL, Bockhorst KH. Effects of optical defocus on refractive development in monkeys: evidence for local, regionally selective mechanisms. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Aug;51(8):3864-73. Epub 2010 Mar 10.

43. Smith EL 3rd , Kee CS, Ramamirtham R, Qiao-Grider Y, Hung LF. Peripheral vision can influence eye growth and refractive development in infant monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 3965–3972.

44. Hoogerheide J, Rempt F, Hoogenboom WPH. Acquired myopia in young pilots. Ophthalmologica 1971; 163: 209–215.

CrossRef,PubMed,CAS,Web of Science® Times Cited: 83

45. Mutti DO, Hayes JR, Mitchell GL, Jones LA, Moeschberger ML, Cotter SA, Klienstein RN et al. Refractive error, axial length, and relative peripheral refractive error before and after the onset of myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 2510–2519.

46. Mutti DO, Sholtz RI, Friedman NE, Zadnik K. Peripheral refraction and ocular shape in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 1022–1030.

47. Atchison DA, Prichard N, Schmid KL. Peripheral refraction along the horizontal and vertical visual fields in myopia. Vision Res 2006; 46: 1450–1458.

48. Chen X, Sankaridurg P, Donovan L, Lin Z, Li L, Martinez A, Holden B et al. Characteristics of peripheral refractive errors of myopic and non-myopic Chinese eyes. Vision Res 2010; 50: 31–35.

49. Mutti DO, Sinnott LT, Mitchell GL, Jones-Jordan LA, Moeschberger ML, Cotter SA, Kleinstein RN et al. Relative peripheral refractive error and the risk of onset and progression of myopia in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52: 199–205.

50. Sng CCA, Lin XY, Gazzard G, Chang B, Dirani M, Lim L, Selvaraj P et al. Change in peripheral refraction over time in Singapore Chinese children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 51: 7880–7887.

51. Sankaridurg P, Donovan L, Varnas S, Ho A, Chen X, Martinez A, Fisher S et al. Spectacle lenses designed to reduce progression of myopia: 12-month results. Optom Vis Sci 2010; 87: 631–641.

52. Anstice NS, Phillips JR. Effect of dual-focus soft contact lens wear on axial myopia progression in children. Ophthalmology 2011; 118: 1152–1161.

CrossRef,Web of Science® Times Cited: 16

53. Sankaridurg P, Holden B, Smith EL 3rd , Naduvilath T, Chen X, de la Jara PL, Martinez A et al. Decrease in rate of myopia progression with a contact lens designed to reduce relative peripheral hyperopia: one-year results. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52: 9362–9367.

54. Ho