Анализ методов стабилизации близорукости основанных на доказательствах (обзор литературы)

Анализ методов стабилизации близорукости основанных на доказательствах (обзор литературы)

   Профессор С.Н.Басинский

Близорукость была известна в течение более 2000 лет и была сначала описана древними греками [1,2]. Однако, несмотря на достоверные данные об использовании выпуклых линз для пресбиопии в конце XIII века во Флоренции, Италии, линзы для коррекции близорукости появились лишь в середине XVI столетия.

Близорукость может быть классифицирована как “школьная близорукость” и  “взрослая близорукость”[3]. Школьная близорукости развивается в течение школьного возраста и стабилизируется  приблизительно в 15-17 лет, в то время как взрослая близорукость развивается у молодых взрослых. Этиология, патогенез и лечение близорукости активно обсуждается в офтальмологическом  сообществе в течение многих десятилетий[4]. Есть несколько теорий на механизме развития близорукости, являющейся результатом нарушения процесса эмметропизации. Эмметропия достигается, когда оптическая сила глаза соответствует длине оси, приводя к фокусированию изображения на сетчатке без всякого напряжения аккомодации[5].

Было высказано предположение, что чрезмерное напряжение цилиарной мышцы может приводить к влиянию на эмметропизацию глаза[6]. Два основных механизма, которыми может быть вызвана близорукость у животных – депривация и нарушение фокуса. Депривационная близорукость может быть вызвана установкой прозрачных окклюдеров на глаза животных. Местные, относящиеся к сетчатке глаза, эффекты могут вызвать увеличение склеры, модулированных гуморальными факторами типа допамина, факторов роста, и антагонистов холинергических рецепторов (muscarinic antagonists) [7-9]. Установка отрицательных очковых линз цыплятам вызывает компенсационное осевое удлинение и близорукость[10].

В последние годы результаты экспериментальных работ на обезьянах свидетельствуют, что зрительные сигналы от центральной ямки не существенны для нормального рефрактогенеза или индуцированных изменений величины глазного яблока. Более существенное значение имеет  периферия сетчатки, которая при выключении воздействия макулы (лазером) может регулировать процесс эмметропизации или вызывать аметропию в ответ на неправильный визуальный опыт. А создание оптического дефокуса меняет форму глаза. Эти результаты указывают, что необходимо более глубоко оценить роль периферии сетчатки в развитии рефракции [122, 126,127,128].

Имеются сообщения об использовании консервативных методах лечения с использованием фармакологических средств и оптических методах коррекции, которые могут задержать прогрессирование миопии. Подавляющее большинство этих сообщений было опубликовано в оптометрии, а не офтальмологических журналах. Оптическая коррекция близорукости и оптимальные методы стабилизации  близорукости было исследовано и  описано в большей степени оптиками. С другой стороны, интерес к проблемам патогенеза миопии и способам ее предотвращения получил распространение среди офтальмологов в последнее десятилетие. Цель этого обзора состоит в том, чтобы суммировать имеющиеся доказательства для постулируемых механизмов действия, эффективности, и неблагоприятных эффектов различных методов лечения для стабилизации близорукости.

                          ОЦЕНКА РЕЖИМА НОШЕНИЯ ОЧКОВ

 Когда миопия не корригируется, недостаток остроты зрения может привести к “депривационной близорукости”[11].  Наоборот, исправление близорукости ребенка отрицательными линзами может привести к компенсационному росту глаза, и развитию близорукости[10]. Эксперименты на животных показали, что компенсационные изменения в осевой длине глаза могут произойти в ответ на ошибочные сигналы от индуцированной расфокусировки [10,12]. В Соединенных Штатах в не рандомизированном клиническом испытании, оценивали ношение очков в зависимости от расстояния и продолжительности ношения, 43 близоруких пациента были распределены на четыре группы: (a) постоянное ношение очков, (b) ношение очков, только для дали с последующим переходом к постоянному ношению, (c) ношение только для дали, и (d) не ношение. В течение 3 лет наблюдения, не было выявлено никаких существенных различий между группами в изменениях рефракции по результатам ретиноскопии без циклоплегии [13]. В рандомизированном клиническом исследовании 240 близоруких школьников в возрасте 9-11 лет в Финляндии, дети были рандомизированы по группам (a) минусовая коррекция полным исправлением для непрерывного использования, (b) минусовые линзы с полным исправлением, которые используются только для дали и (c) бифокальные линзы. Не было никаких существенных различий в степени прогрессирования близорукости в различных группах в течение 3 лет наблюдения[14].

Недокоррекция миопии для дали может изменять ближайшую точку ясного видения[15]. Straub сравнил подростков с полностью исправленной и недокоррегированной миопией и сделал заключение, что полное исправление не влияет на прогрессирование близорукости [16]. Однако, это исследование не было рандомизировано. В другом небольшом нерандомизированном исследовании Tokoro и Kabe, установили, что у 11 пациентов, которые имели полную коррекцию, в среднем, миопия прогрессировала на −0.83 диоптрии (D) ежегодно, по сравнению со  средними цифрами прогрессирования −0.47 D ежегодно у 5 пациентов с недокоррекцией (p <0.01)[17].

 

                     БИФОКАЛЬНЫЕ И ПРОГРЕССИВНЫЕ ЛИНЗЫ

Недостаточная работа аккомодации у детей с  миопией при работе на близком расстоянии может служить причиной неконтролируемого роста  глазного яблока[18]. Бифокальные линзы могут уменьшить нагрузку на аккомодацию в течение работы на близком расстоянии и таким образом уменьшить степень прогрессирования близорукости. Однако, бифокальные очки, не контролируют аккомодацию на всех расстояниях, поэтому есть только две зоны  ясного видения (вдали и вблизи) и может быть немного не в фокусе изображение на сетчатке глаза на других расстояниях[19].

 

Оптики использовали бифокальные линзы как возможное лечение для близорукости с 1940-х годов. В 1955, Уоррен назначил дополнительно к отрицательным  линзы +1.25 D 18 - летнему близорукому студенту  колледжа[20]. Однако ни о каких результатах не сообщалось. Большое количество клинических испытаний и ретроспективных исследований, которые оценивали бифокальные линзы, ограничено небольшим количеством наблюдений, отсутствием групп контроля и рандомизации в распределении групп лечения или комбинации этих критериев [21-29]. Кроме того, бифокальные линзы могут быть менее приемлемы косметически, являются трудными для привыкания и согласие на ношение очков может быть проблемой. Кроме того, дети не всегда используют более слабую   часть очков предназначенную для чтения. Недавно, было проведено несколько с хорошим дизайном рандомизированных исследования по оценке бифокальных линз, которые проводились в США, Финляндии и Дании [30-33]. Исследования бифокальных линз проводили в диапазоне части используемой для чтения от +1.00 D до +2.00D, число исследуемых колебалось от 32 до 240. Во всех этих испытаниях, не было никаких существенных различий в степени прогрессирования миопии.

      Прогрессивные мультифокальные линзы более приемлемы  в плане косметики и позволяют детям иметь ясное зрение на всех расстояниях без участия аккомодации. У молодых миопов, должен осуществляться особенно тщательный подбор линз, что бы обеспечить возможность комфортного чтения. В клиническом испытании, проводимом Leung и Brown в Гонконге, 22 детям были назначены прогрессивные линзы на +1.5  D меньше для близи, 14-ти на +2.0  D, и 32  носили обычные монофокальные линзы. Средняя величина прогрессирования близорукости была −3.73 D у детей,  на +1.5 D, −3.67 D для детей, носящих +2.0  D, и −3.67 D для детей, носящих обычные монофокальные линзы (Р<0,001). Однако, назначение не было случайно: предметы с даже числами отчета случая были помещены в прогрессивную группу линз, в то время как предметы с нечетными числами отчета случая были помещены в единственную группу  линз зрения19.  Тайваньское рандомизированное клиническое испытание Shih и соавт. показало незначительное сокращение прогрессирования близорукости (в среднем на −1.19 D ежегодно в группе с мультифокальными очками против −1.40 D ежегодно в группе с монофокальными очками) у 227 близоруких детей в возрасте 6-12 лет, после 1,5 лет наблюдения[34].

     The Correction of Myopia Evaluation Trial (COMET) исследование, которое является большим, продолжающимся 3 года мультицентровым,  рандомизированным с двойным слепым контролем исследованием по оценке эффекта прогрессивных линз по сравнению с обычными (монофокальными) линзами у 469 близоруких детей (сферический эквивалент между −1.25 и −4.50 D) в возрасте 6-11 лет в США [35,36]. Результаты исследования помогут получить новые данные по эффективности мультифокальных линз.

       Первичные результаты COMET исследования были статистически достоверны (P = 0.004), но клинически не столь значимы. Наблюдение в течение 3-х лет показало, что  различие в прогрессировании близорукости составляет всего 0,20 ± 0,08 D. Близорукость у пациентов носивших прогрессивные линзы увеличилась на -1,28 ± 0,06 D, а у носивших обычные очки на -1,48 ± 0,06 D.

     Недавно, исследование, подобное COMET было проведено в Японии. Оценивалась эффективность замедления прогрессирования миопии при использовании простых очков и прогрессивных. У детей 6-12 лет был использован перекрестный дизайна исследования. Дети с  близорукостью от -1.25 до-6.0 D были выбраны случайным методом, чтобы носить один вид очков в первой половине исследования, и затем второй тип очков во второй половине исследования в общей сложности в течение 3-х лет.  Результаты показали статистически существенный эффект лечения очками с прогрессивными линзами, против обычных очков на  0.17 D за 18 месяцев. В конце второго 18-месячного периода, после того, как дети носили другой тип очковых линз, прогрессия в группе, носящей прогрессивные линзы сначала была на 0,29 D меньше, чем в группе с простыми стеклами, которые носились в первой половине исследования. Сделан вывод, что раннее ношение очков с прогрессивными линзами должно работать лучше, чем очки с простыми стеклами. Как в COMET  дети с большими нарушениями аккомодации имели больший эффект лечения, чем с меньшими (0,61 против 0,15 D), и дети, которые были esophoric или orthophoric вблизи, имели больший эффект лечения чем те, которые были в большей степени exophoric (0,55 против 0,18 D) [110].

 

Факторы риска прогрессирования близорукости

     В дополнение к оценке близорукости на авторефрактометре, на фоне циклоплегии, The Correction of Myopia Evaluation Trial (COMET) обеспечил оценку и других  факторов, включая аккомодацию и форию. Эти данные всесторонне оценивают факторы риска, связанные с прогрессированием близорукости в этой группе детей. Факторы риска, связанные с прогрессированием близорукости включали возраст, род, и этническую принадлежность.

     При сравнении степени прогрессирования близорукости у детей  6-7 лет  с детьми старше 11 лет установлено, что  возраст начала развития близорукости  является существенным фактором риска (p<0,05) для того, чтобы иметь высокую  близорукость в течение 7 лет. В первой группе прогрессирование составляло  от - 2.26 до -4.50 D,  против старшей группы от -1.25 до -2.25 D.  Род, этническая принадлежность, и назначение лечения не были связаны с риском высокой близорукости в течение 7 лет. Весьма существенным фактором риска является близорукость у родителей (p = 0.008).

      Таким образом,  дети, у  которых в течение 7 лет развивалась близорукость высокой степени,  исходно были моложе и имели более высокую степень близорукости. Они также, чаще имели двух близоруких родителей [111].

    Наличие близоруких родителей было непосредственно связано с прогрессированием близорукости среди детей, носивших простые очки.   У детей не имеющих близоруких родителей миопия прогрессировала, в среднем на -1,81 ± 0,18 D,  с одним близоруким родителем на -2,04 ± 0,13), D, а у детей имевших 2-х близоруких родителей на -2,59 ± 0,19 D.

      В группе носившей прогрессивные (мультифокальные) очки, прогрессирование особо не было связано с числом близоруких родителей, и составляла -2,01 D у всех детей. Среди детей с двумя близорукими родителями, прогрессирование значительно меньше в группе с прогрессивными очками (-2,0 D), чем у детей носивших обычные очки  (P = 0,03). Среди детей, у которых отсутствовали близорукие родители или близоруким был только один из них, степень прогрессирования значительно не отличалась между группами. За 5-летний период исследования, осевая длина глаз увеличилась 0,93 ± 0,07 мм у детей с двумя близорукими родителями, носящими прогрессивные линзы и на 1,18 ± 0,07 мм у детей с двумя близорукими родителями (P = 0,01). У детей носивших  обычные линзы и не имевших близоруких родителей удлинение глаза составило 0,89 ± 0,07 мм, в то время как у детей так же носивших простые очки и имевших  двух близоруких родителей такое осевое увеличение длины глаз было значительно больше  (P = 0,015).[112].

 

        КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ

      Контактные линзы имеют уже достаточно длительную историю  использования как средства коррекции с момента внедрения  их  Эугеном Фиком в 1888 [37]. Контактные линзы могут увеличить периферическое зрение, обеспечить косметические преимущества, и дают больше возможностей для различных видов деятельности. Однако потенциальные осложнения использования контактных линз, включая аллергический конъюнктивит, роговичные инфильтраты, и инфекционные кератиты, а выполнение всех правил ухода за контактными линзами  может быть проблемой для не очень ответственных детей.

У детенышей приматов, ношение минусовых контактных линз, вызывает компенсационный рост глазного яблока и может привести к функциональной близорукости[38,39]. Большое количество сообщений относительно эффективности различных типов контактных линз (линзы из акрилата силикона, гидрофильные контактные линзы, линзы из гидрогеля) не были рандомизированы, имели маленькие группы, и высокое число выпавших из наблюдения [40-47]. В рандомизированном клиническом исследовании для оценки эффективности мягких контактных линз у 175 детей в США проведенном Horner и соавт., не было никакого существенного различия в степени прогрессирования близорукости между контактными линзами (−0,36 D ежегодно) и группой контроля (−0,30 D ежегодно) [48].

Morrison в 1956 у подбирал 1021 близорукому ребенку (7-9 лет) твердые контактные линзы из полиметилметакрилата (PMMA), более плоские чем кривизна роговицы, таким образом изменяя форму роговой оболочки[49].

Однако, были роговичные изменения связанные с гипоксией. Новые жесткие газопроницаемые линзы с высокой кислородопроницаемостью  более безопасная альтернатива линзам из ПММА [45]. Потенциальные механизмы действия твердых контактных линз включают преходящее  уплощение роговой оболочки, и улучшенного качества изображения  на сетчатке глаза с уменьшением периферических аберраций. Возможно, твердые контактные линзы могут задерживать удлинение оси глаза. Однако полной ясности в этих вопросах пока нет.

В 3-летнем Хьюстоновском исследовании жестких газопроницаемых контактных линз, 100 близоруких детей в возрасте 8-13 лет носили контактные линзы и группой сравнения были 20 детей носивших очки. Средний уровень прогрессирования близорукости существенно отличался: 0,48 D в год был у носивших жесткие контактные линзы и −1,53 D в год у детей, пользовавшихся очками [50]. Однако группы не были  рандомизированы. Также наблюдалось, что приблизительно половина эффекта жестких газопроницаемых контактных линз наблюдалось  из-за преходящего уплощения роговицы. в Сингапуре в нерандомизированном исследовании 45 десятилетних детей, носивших жесткие контактные линзы и 45 детей, аналогичного возраста,  носивших очки, установлено, что среднее увеличение близорукости за 3-летний период при ношении очков составило −2,3 D в отличие от −1,3 D детей носивших контактные линзы (Р <0,05) [51]. Никаких неблагоприятных эффектов отмечено не было. Однако, в более свежем и большом рандомизированном клиническом исследовании ношения жестких  контактных линз 328 детьми Сингапура в возрасте 6-12 лет, которое продолжалось более 2-х лет, не было никаких существенных различий в степени прогрессирования близорукости или осевой длине при ношении жестких газопроницаемых линз и очков. [113].

В более позднем рандомизированном клиническом исследовании оценивалась степень прогрессирования миопии в зависимости от ношения жестких газопроницаемых контактных линз (ЖГКЛ) или мягких контактных линз (МКЛ).  Наблюдались 116 детей, которые были рандомизированы, чтобы носить или ЖГКЛ или мягкие контактные линзы в течение 3 лет. Результаты показали статистически существенные различия в 3-летней прогрессии близорукости в ЖГЛ против МКЛ (-1.56 ± 0.95 D для владельцев ЖГКЛ против -2.19 ± 0.89 D для МКЛ, p <0.001). В основном замедление прогрессии с линзами ЖГКЛ было найдено на первом году. Радиус кривизны роговицы  значительно меньше изменялся за 3 года в группе ЖГКЛ (0.62 ± 0.60 D) по сравнению с МКЛ (0.88 ± 0.57 D, p = 0.01), снова с большими различиями в течение первого года. В увеличении ПЗО  не было значительного различия между группами лечения. Эти результаты, показывают, что замедленная прогрессия близорукости происходила главным образом из-за уплощения роговицы, которое может быть обратимым с прекращением ношения ЖГКЛ. При отсутствии различий в увеличении ПЗО  и  большим эффектом лечения, происходящим на первом году, авторы исследования заключили, что жесткие газопроницаемые линзы могут быть рекомендованы основным средством коррекции близорукости [114].

В другом небольшом исследовании проводилось сравнительное исследование ношения бифокальных очков и мягких контактных линз. Авторы сделали вывод, что при ношении мягких контактные линз миопия прогрессирует быстрее по сравнению с ношением очков. Однако группы при проведении исследования не были рандомизированы, что заставляет усомниться в результатах [115].

Ответ на вопрос, что в большей мере способствует замедлению прогрессирования миопии очки или контактные линзы был дан в 3-х летнем рандомизированном клиническом исследовании.  Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, влияют ли мягкие контактные линзы на прогрессию миопии у детей. Исследовались дети с 8 до 11 лет с-1.00 к-6.00 близорукости D и меньше чем 1.00 астигматизмам D. В случайном порядке были назначены мягкие контактные линзы (n = 247) или очки (n = 237) в течение 3 лет. Рефракция и кривизна роговицы ежегодно измерялись на фоне циклоплегии авторефрактометрией. Длина оси глаза измерялась ежегодно эхобиометрией.  После 3 лет наблюдения различие между носившими МКЛ и носившими очки было статистически незначимым. Не было никакого различия между двумя группами относительно изменения ПЗО радиуса кривизны роговицы. Авторы пришли к заключению, что  ношение контактных линз не вызывает клинически значимого увеличения ПЗО, кривизны роговицы или миопии относительно ношения очков [116].

 

ОРТОКЕРАТОЛОГИЯ

      Методика известная как ортокератология используется в течение многих десятилетий: роговая оболочка уплощается, при назначении  более плоских, чем роговица, твердых контактных линз в ночное время, до тех пор, пока форма  роговицы достаточно не изменится, чтобы достичь временного уменьшения близорукости в дневное время[52].  Исправление близорукости предполагает периоды нормального зрения без линз в течение дня, но требует постоянного использования линз в ночное время с потенциально возможными осложнениями инфекционного характера (кератит), развивающегося при нахождении линз на закрытых глазах. Однако уплощение роговицы не устраняет причину близорукости и может быть средством коррекции, но не лечением. В рандомизированном исследовании Berkeley Orthokeratology Study, 80 пациентов были распределены на группу ортокератологии и группу контроля, использующую обычные контактные линзы. Установлено значительно большее уменьшение степени близорукости у пациентов использовавших ортокератологические линзы, но это улучшение было временным и не сохранялось после прекращения использования ортокератологических линз [52]. Таким образом, ортокератология не имеет существенной клинической ценности для стабилизации близорукости. Хотя, в последнее время появились работы, указывающие на роли периферии сетчатки в рефрактогенезе и возможности использования ортокератологических линз для влияния на эти процессы [122,126-128].

 

 ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ  АТРОПИНА И ПИРЕНЗЕПИНА

 Атропин – алкалоид белладонны имеет несколько механизмов действия. Во-первых, атропин может блокировать аккомодацию и уменьшить возможное влияние чрезмерного напряжения аккомодации на прогрессирование близорукости11. Во-вторых, атропин – неселективный антагонист холинорецепторов (М-холиноблокатор), и наблюдалось, что у животных при применении атропина, близорукость может быть стабилизирована с уменьшением роста передне-задней оси глаза [53-55].  Атропин также воздействует на выброс нейротрансмиттера допамина из клеточных структур и таким образом, может влиять на ретинальные сигналы, влияющие на рост глазного яблока[56]. В-третьих, атропин может достигать значимых уровней в кровотоке, чтобы оказывать системное воздействие. Атропин подавляет секрецию гормона роста из гипофиза, что может нарушать нормальный рост глаза [57,58].

      Первые сообщения о лечении близорукости атропином были сделаны Wells в 19 веке[3]. В 1979 году Bedrossian оценил эффект мази атропина 1%, закладываемой однократно на ночь в один глаз 1-летнему ребенку с парным глазом в качестве контроля в нерандомизированном исследовании. После 1 года лечение было продолжено на парном глазу. На контрольном глазу определялся существенный рост близорукости [59]. Однако парный глаз не может быть подходящим для контроля, так как может быть системное воздействие атропина на парный глаз. Несколько других исследований оценивали местную терапию атропином, но, к сожалению, имели значительные методологические недостатки, чтобы сделать обоснованное заключение [15,16,60-67]. Диапазон концентраций (0,1 % к 1 %) глазные каплей атропина был проверен в трех рандомизированных клинических испытаниях школьников на Tайване, и частота прогрессирования близорукости в группе атропина был значительно ниже по сравнению с контрольной группой [34,68,69]. Более высокие дозы атропина (атропин  1 %) могут вызвать усиление местных (например, мидриаз, фотобоязнь, нечеткость зрения, аллергический дерматит) и системных эффектов [34,68,69]. Более низкие дозы атропина (0,5 %, 0,25 %, 0.1 %) переносились лучше [68]. Долгосрочные побочные эффекты глазных капель атропина у детей достоверно неизвестны, но это может быть риск длительного ультрафиолетового воздействия с возможным повреждением сетчатки и формирование катаракты в результате постоянного расширения  зрачков [64].

Ведется поиск методов лечения, которое позволило бы избежать негативных последствий в лечении близорукости атропином. Такие исследования были проведены в США на 706 близоруких детях (296 мальчиков и 410 девочек) в возрасте от 6-16 лет после полной циклоплегии всем детям назначались очки с фотохромными линзами и полной коррекцией, для чтения всем детям добавлялись +2,25 D на каждый глаз. Производилось закапывание атропина 1% 1 раз в день. Контроль проводился каждый год. Оценка выполнения указаний врача показала, что 496 детей из 706, под контролем родителей (70%), строго выполняли назначения. 210 пациентов выполняли назначения не в полном объеме (30%).  Средняя длительность лечения составила 3,62 года (диапазон 21 день – 10,1 лет).  Средняя величина прогрессирования близорукости была значительно меньше (P <0,001) у пациентов, которые полностью выполняли требования врача закапывание  атропина и ношение бифокальных линз (0.08 D/ в год), чем у пациентов, которые частично выполняли назначения (0.23 года D/ в год). Никаких серьезных неблагоприятных эффектов атропина выявлено не было.  Для каждой из лечивших групп, средняя степень  прогрессирования близорукости была значительно меньше (P <0,05), чем ежегодная степень прогрессирования у близоруких детей, не получавших подобного лечения [117].

      Представляет большой интерес как дальше будет вести себя миопия после прекращения лечения атропином. Такие исследования были проведены в Сингапуре Tong L. et al., в 2009 году. По дизайну это было рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование у 400 детей,  которым в течение 2 лет закапывали атропин 1% однократно на ночь. Цель: оценить степень прогрессирования миопии после прекращения лечения.  Наблюдение за детьми проводилось в течение 1 года после прекращения лечения миопии атропином. Результаты: после прекращения использования атропина  средняя степень прогрессирования в течение года составила -1,14±0,8 Д, тогда как в глазах детей получавших плацебо прогрессирование составило -0,38±0,39 (Р<0,0001). Однако в целом после 3 лет участия в испытании (с 2 годами лечения атропином) в глазах детей, получавших атропин, степень миопии была существенно ниже, чем в глазах детей, получавших плацебо -4,29±1,67 и -5,22±1,38 соответственно (Р<0,0001). Авторы пришли к заключению, что после прекращения лечения миопия быстрее прогрессировала на глазах детей получавших атропин относительно плацебо. Однако абсолютная прогрессия близорукости после 3 лет была значительно ниже в группе атропина по сравнению с плацебо [118].

       Пирензепин является представителем новой подгруппы антихолинергических препаратов - специфических блокаторов M-холинорецепторов, (относительно селективный M1 подтип),  M1-холинорецепторы  найдены в ресничном теле [70-74]. В моделях миопии пирензепин показал эффект в стабилизации близорукости и длины оси глаза [75-77]. Толерантность пирензепин геля была проверена в рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании  у детей  9-12 лет в США. 78 детей получали пирензепин 0.5 % в течение первой недели, 1.0 % в течение второй недели, и 2.0 % в течение дополнительных 2 недель. Другое изучение 49 взрослых мужчин добровольцев установило, что пирензепин глазной гель в 0.5 %, 1.0 %, и 2.0 % хорошо переносится, производит минимальный мидриаз, и единственное отмеченное побочное явление было преходящее одностороннее снижение остроты зрения у 1  пациента, которое восстановилось при следующем посещении [79].

    Представляет интерес проведенное мультицентровое, плацебо контролируемое, рандомизированное с двойным слепым контролем  исследование. Наблюдались: Триста пятьдесят три здоровых ребенка  6 - 12 лет, со сферическим эквивалентом от -0,75 до -4,00 (D) и астигматизмом ≤1,0 D. Пациенты проходили полное офтальмологическое обследование и регулярные осмотры в течение 1 года. Исследование проводилось в 7 академических и клинических центрах в Азии. Пациенты получали 2%-ый гель два раза в день (гель/гель), 2%-ый гель ежедневно (вечер, плацебо/гель), или плацебо два раза в день (плацебо/плацебо) в соотношении 2:2:1, соответственно. Оценивался сферический эквивалент рефракции под циклоплегией. Исходно средняя миопия составляла -2.4 ± 0,9 D. За 12 месяцев среднее увеличение близорукости составило 0,47 D, 0,70 D, и 0,84 D в геле/геле, плацебо/геле, и группах плацебо/плацебо, соответственно (P <0,001 для геля/геля против плацебо/плацебо). Прекращены исследования от побочных эффектов  были в 11% (31/282) случаев у пациентов лечившихся пирензепином. Сообщается о 15 серьезных побочных эффектах у 12 детей  (все в активных группах), но ни один не был связан с пирензепином и только 1 случай (брюшная колика, которой предшествовал грипп) был расценен как факт возможно связанный с лечением. Авторы пришли к заключению, что гель (2 % два раза в день) был эффективен и относительно безопасен в замедлении прогрессирования близорукости за 1-летний период лечения [119].

          Siatkowski RM, et al. (2008) оценили безопасность и эффективность селективного  M1-антагониста пирензепина (pirenzepine), в замедлении прогрессирования миопии у детей  за 2-летний период наблюдения. Проводилось мультицентровое,  двойное слепое, плацебо контролируемое,  рандомизированное клиническое исследование. В исследовании участвовали дети в возрасте 8 - 12 лет, с исходной рефракцией -0,75  -4,00 D и астигматизмом  ≤1,00 D. Пациенты были рандомизированы в отношении 2:1, получали 2 % пирензепин глазной гель или плацебо, два раза в день в каждый глаз. Оценка производилась на основе определения рефракции на фоне циклоплегии.

         РЕЗУЛЬТАТЫ: в начале исследования сферический эквивалент  составлял -2,10 ± 0,90 D  для группы пирензепина (n = 117) и -1,93 ± 0,83 D для группы плацебо (n = 57; p = 0,22). В течение года среднее увеличение близорукости составило 0,26 D в группе пирензепина, против 0,53 D в группе плацебо (p <0,001). Восемьдесят четыре пациента дали согласие на  исследование в течение второго года (пирензепин = 53, плацебо = 31). Через  2 года, среднее увеличение близорукости было 0,58 D для группы пирензепина и 0,99 D для группы плацебо (p = 0,008). Тринадцать пациентов (11 %), получавших пирензепин выбыли из-за неблагоприятных эффектов на первом году, и 1 на втором году. Авторы пришли к заключению, что  гель пирензепин 2 %  был эффективнее по сравнению с плацебо в замедлении прогрессии близорукости за 2-летний период лечения и показал клинически приемлемую безопасность применения [120].

 

ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ТРОПИКАМИДА

      Tropicamide – циклоплегический препарат короткого действия, который расширяет зрачок, расслабляет цилиарную мышцу и ослабляет аккомодацию. В проведенном исследовании 61 ребенок в возрасте 6-16 лет, получал капли тропикамида 0,4 %, средняя степень близорукости была уменьшена с −0.85 D до −0,62 D [80]. Однако в исследовании отсутствовала группа контроля, поэтому судить о достоверности не представляется возможным. В США провели исследование в ходе которого было подобрано 25 пар близнецов, которые получали комбинированное лечение, состоящее из  капель тропикамида 1 % и бифокальных очков, контролем были пациенты, носившие  только очки. После 3,5 лет наблюдения не получено существенного различия в прогрессировании близорукости у двух групп пациентов [81].  Тропикамид имеет более короткое действие, чем атропин и его побочные эффекты  менее выражены. Исследования тропикамида у нескольких тысяч пациентов не показали никаких неблагоприятных эффектов [66,82]. Однако, более короткая продолжительность действия требует более частого закапывания препарата для непрерывной блока аккомодации и поэтому менее удобна.

        Таким образом, в настоящее время нет достоверных данных подтверждающих эффективность препарата тропикамид в стабилизации близорукости.

            Глазные капли неосинефрина (фенилэфрина, ирифрина)

 Grosse-Ruyken FJ.  (1977) сообщает о 46 пациентах с миопией, которые лечились в течение более чем двух лет  Difrarel E и 5 % Neosynephrin. Три пациента в ходе наблюдения прекратили лечение. Только в одном случае произошло ухудшение. У всех остальных пациентов рефракция не изменилась или изменилась незначительно.  Других данных об этом препарате не обнаружено [121].

 

ГЛАЗНЫЕ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

        Была выдвинута гипотеза, что увеличение размеров глаза при близорукости может произойти из-за пассивного растяжения склеры, вследствие повышения внутриглазного давления (ВГД) от увеличения объема стекловидного тела [83]. Выдвигался постулат, что чрезмерное напряжение аккомодации или конвергенция могут повышать ВГД внутриглазное давление, производя давление на склеру и вызывая осевое удлинение глаза. Однако, предыдущие исследования показали, что пациенты, которые аккомодировали вблизи, имели немного более низкий или подобный уровень ВГД [84-87]. Возможно в течение аккомодации, натяжение трабекулы через склеральную шпору, приводит к расширению трабекулярных отверстий и шлеммова канала и увеличивает отток водянистой влаги. Наряду с этим, есть небольшое доказательство того,  что близорукие дети имеют несколько более высокие цифры внутриглазного давления чем их сверстники с эмметропией [88].

        Из глазных гипотензивных препаратов было изучено влияние на прогрессирование близорукости лабеталол (labetalol) и тимолол (timolol) (β-адренергические блокаторы) [89]. В предыдущих исследованиях нашли, что timolol малеат может влиять на иннервацию ресничной мышцы и вызывать покой  аккомодации [90,91]. При закапывании лабеталола (0,5 %, или 0,25 %) два раза в день 50 японским детям, в возрасте 6-14 лет в течение 2-4 месяцев, отмечалось уменьшение миопии на 0,25 D в 68 % глаз [80]. Но результаты этих исследований трудно интерпретировать, потому что не было никакой группы контроля. Несколько других исследований также не включали группу контроля или не были рандомизирована [92,93].          Рандомизированные клинические исследования эффективности тималола 0,25 % в сравнении с ношением очков у 150 датских детей не показал никакого существенного различия в степени прогрессировании близорукости в этих двух группах (−0,59 D в год в группе с тимололом и −0,57 D в год группе носившей очки) после 2 лет наблюдения [33]. Другие глазные гипотоники, которые были оценены в нерандомизированных клинических испытаниях, включают адренергические препараты типа адреналина (эпинефрин) и холиномиметик типа пилокарпина (pilocarpine) [3,94]. Если оценивать, в общем, то есть недостаток доказательств поддерживающих гипотезу, что уменьшение внутриглазного давления может задержать прогрессирование близорукости и вместе с тем могут быть риски существенных побочных эффектов, типа бронхоспазма у восприимчивых людей [95,96].

 

ВИЗУАЛЬНОЕ ОБУЧЕНИЕ НА ОСНОВЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ 

ОБРАТНОЙ СВЯЗИ 

     Уже 1940-х годах Бейтс высказал предположение, что чрезмерное воздействие экстраокулярных мышц может привести к изменениям в аккомодации [97].  Упражнения для глаз по системе Бэйтса предполагают  ежедневную оценку зрения по таблице Snellen. Визуальное обучение может изменить процесс, с помощью которого вегетативная нервная система регулирует механизм аккомодации [98]. Это происходит через процесс тренировки аккомодации с участием вегетативной нервной системы. Однако, эффективность этого лечения не была доказана в рандомизированных клинических испытаниях. Trachtman J.N. (1987) выдвинул предположение что действие ресничной мышцы, ответственное за состояние аккомодации (динамической рефракции) восприимчиво к обучению (восстановлению саморегуляции) на основе биологической обратной связи [9]. Несколько других нерандомизированных исследований, оценили “биологическую обратную связь, визуальное обучение” и поведенческие методы, чтобы улучшить остроту зрения и уменьшить степень миопии [100-105]. Однако, если и было какое-нибудь улучшение остроты зрения, не было ясно, связано ли  визуальное обучение на основе биологической обратной связи или, фактически, это эффект тренировки остроты зрения [101]. Нет в настоящее время никаких доказательств (основанных на методологически правильно выполненных исследованиях), что визуальное обучение на основе биологической обратной связи является эффективной в стабилизации  близорукости.

 

ТРАДИЦИОННЫЕ КИТАЙСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

     Уход за лицом “Qi Qong” с  упражнениями для глаз был создан в 50-х годах в Китае. Предполагалось, что массирование различных точек акупунктуры вокруг глаза улучшает венозное кровообращение, расслабляет мышцы, и уменьшает чрезмерное напряжение зрения. Упражнения для глаз используется в школах во многих частях Китая, и преподаватели дают указание о выполнении этих упражнений два раза в день, в течение 10 минут. Данные о двух нерандомизированных исследованиях, проводившихся в Сингапуре и Тайване, не были неокончательным [106,107]. В другом нерандомизированном клиническом исследовании проводилось изучение 242 глаз у 295 человек в Пекине, с помощью пластыря наклевались зерна Semen, которые производили давление на определенные точки. Были получены существенные эффекты лечения[108].

 

       ЗАКЛЮЧЕНИЕ

      Несмотря на усилия, которые были предприняты для оценки эффективности методов лечения миопии, выделить из них те, которые могут действительно замедлить прогрессирование близорукости, оказалось невозможно, т.к. большая часть из проведенных исследований имели серьезные методологические недостатки. Рандомизированные с двойным слепым, плацебо контролем исследования высокого качества необходимы для проверки эффективности любого метода лечения.

     До настоящего времени, глазные капли атропина и пирензепина являлись наиболее  многообещающими. Их использование значительно уменьшало прогрессирование близорукости в нескольких исследованиях [34,68,69, 119,120].

Однако настораживают результаты оценки степени прогрессирования близорукости после прекращения закапывания атропина. После прекращения лечения отмечается более существенный прирост миопии и, в конечном итоге, незначительное преимущество по сравнению с теми, кто капал плацебо, примерно, 1 D  после 3 лет наблюдения [117].

      Другие методы, типа контактных линз, капель тропикамида, глазных гипотензивных препаратов, или традиционных китайских методов лечения не нашли подтверждения своей эффективности или нуждаются в дальнейшей  оценке в тщательно проводимых рандомизированных клинических исследованиях.

        Наиболее обсуждаемыми и перспективными методами лечения в настоящее время являются - исправление периферической аметропии/аберраций и влияние на прогрессирование занятие спортом и длительность  пребывания на открытом воздухе. Недавно выполненная на животных работа показала, что сенсорные  сигналы от центральной ямки не столь существенны для нормального рефрактогенеза и роста глазного яблока, возможно более существенное значение имеет периферийная сетчатка, которая в состоянии регулировать эмметропизацию и вызвать близорукость в ответ на неправильный зрительный опыт [122,126,127,128]. Исправление периферийной аметропии/аберраций, может быть достигнуто контактными линзами специального дизайна или ортокератологическими линзами. Влияние этих факторов на прогрессирование миопии требует оценки  в рандомизированных клинических исследованиях.

      В нескольких крупных исследованиях, проведенных в различных странах,  сообщается, что развитие близорукости у детей, имеющих родителей с миопией, занятия спортом и более длительное пребывание на открытом воздухе снижает риск развития близорукости [123-125], при этом складывается впечатление, что просто пребывание на открытом воздухе более важно, чем занятия спортом[123].

 

 ЛИТЕРАТУРА:

1. Donders FC. Die Anomalien der Refraction und Accommodation des Auges. 1866:279–379.

2. Hirschberg J. The history of ophthalmology. The middle ages; the sixteenth and seventeenth centuries. West Germany, 1985;2:263–79.

3. Curtin BJ. The etiology of myopia. The myopias. Basic science and clinical management. Philadelphia: Harper and Row, 1985:222.

4. Mutti DO, Bullimore MA. Myopia: an epidemic of possibilities? Optom Vis Sci 1999;76:257– 8. [PubMed].

5. Troilo D, Wallman J. The regulation of eye growth and refractive state: an experimental study of emmetropization. Vis Res 1991;31:1237–50. [PubMed].

6. Mutti DO, Zadnik K, Adams AJ. Myopia. The nature versus nurture debate goes on. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:952–7. [PubMed].

7. Laties AM, Stone RA. Some visual and neurochemical correlates of refractive development. Vis Neurosci 1991;7:125–8. [PubMed].

8. Stone RA, Lin T, Laties AM, et al. Retinal dopamine and form-deprivation myopia. Proc Natl Acad Sci 1989;86:704–6. [PubMed].

9. Troilo D, Nickla DL, Wildsoet CF. Form deprivation myopia in mature common marmosets (Callithrix jacchus). Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:2043–9. [PubMed].

10. Hung LF, Crawford ML, Smith EL. Spectacle lenses alter eye growth and the refractive status of young monkeys. Nat Med 1995;1:761–5. [PubMed].

11. Wallman J. Nature and nurture of myopia. Nature 1994;371:201–2. [PubMed].

12. Wallman J, Wildsoet C, Xu A, et al. Moving the retina: choroidal modulation of refractive state. Vis Res 1995;35:37–50. [PubMed].

13.  Ong E, Grice K, Held R, et al. Effects of spectacle intervention on the progression of myopia in children. Optom Vis Sci 1999;76:363–9. [PubMed].

14. Parssinen O, Hemminki E, Klemetti A. Effect of spectacle use and accommodation on myopic progression: final results of a three-year randomised clinical trial among schoolchildren. Br J Ophthalmol 1989;73:547–51. [PubMed].

15. Goldschmidt E. Myopia in humans: can progression be arrested? Ciba Found Symp 1990;155:222–9. [PubMed].

16. Goss DA. Attempts to reduce the rate of increase of myopia in young people—a critical literature review. Am J Optom Physiol Optics 1982;59:828–41.

17. Tokoro T, Kabe S. Treatment of the myopia and the changes in optical components. Report II. Full or under correction of myopia by glasses. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1965;69:140–4.

18. Grosvenor T, Goss DA. Role of the cornea in emmetropia and myopia. Optom Vis Sci 1998;75:132–45. [PubMed].

19. Leung JT, Brown B. Progression of myopia in Hong Kong Chinese schoolchildren is slowed by wearing progressive lenses. Optom Vis Sci 1999;76:346–54. [PubMed].

20. Warren GT. Myopia control and abatement. Opt J Rev Optom 1955;92:33–4.

21. Feinberg R. Bifocals for children—a survey. Optom Wkly 1959;50:2055–8.

22. Grossman H. Twenty years of experience in prescribing bifocals for young myopes. Opt J Rev Optom 1949;86:40.

23. Mandell RB. Myopia control with bifocal correction. Arch Am Acad Optom 1959;36:652–8.

24. Mantyjarvi MI. Predicting of myopia progression in school children. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1985;22:71–5. [PubMed].

25. Miles PW. A study of heterophoria and myopia in children some of whom wore bifocal lenses. Am J Ophthalmol 1962;54:111–14. [PubMed].

26. Oakley KH, Young FA. Bifocal control of myopia. Am J Optom Physiol Optics 1975;52:758–64.

27. Rosenberg T, Goldschmidt E. The onset and progression of myopia in Danish school children. Doc Ophthalmol Proc 1981;28:33–9.

28. Septon RD. Myopia among optometry students. Am J Optom Physiol Optics 1984;61:745–51.

29. Wick RE. The use of bifocals in myopia—a case report. Am J Optom Arch Am Acad Optom 1947;24:368–71.

30. Fulk GW, Cyert LA. Can bifocals slow myopia progression? J Am Optom Assoc 1996;67:749–54. [PubMed].

31. Fulk GW, Cyert LA, Parker DE. A randomized trial of the effect of single-vision vs. bifocal lenses on myopia progression in children with esophoria. Optom Vis Sci 2000;77:395–401. [PubMed].

32. Grosvenor T, Perrigin DM, Perrigin J, et al. Houston Myopia Control Study: a randomized clinical trial. Part II. Final report by the patient care team. Am J Optom Physiol Opt 1987;64:482–98. [PubMed].

33. Jensen H. Myopia progression in young school children. A prospective study of myopia progression and the effect of a trial with bifocal lenses and beta blocker eye drops. Acta Ophthalmol 1991;200:(suppl):1–79. [PubMed].

34. Shih YF, Hsiao CK, Lin LK, et al. Effects of atropine and multi-focal glasses in controlling myopic progression. Myopia 2000: Proceedings of the VIII International Conference on Myopia. Boston. Boston: Conference on Myopia 2000:352–6.

35. Gwaizda J, Marsh-Tootle WL, Hyman L, et al. Baseline refractive and ocular component measures of children enrolled in the Correction of Myopia Evaluation Trial (COMET). Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:314–21. [PubMed].

36. Hyman L, Gwaizda J, Marsh-Tootle WL, et al. The correction of myopia evaluation trial (COMET): design and baseline characteristics. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:(suppl):754.

37. Haugwitz TV, Blodi FC. Hirschberg’s history of ophthalmology. Optical instruments Postage stamps. West Germany, 1986;Vol 11;77.

38. Bradley DV, Fernandes A, Tigges M, et al. Diffuser contact lenses retard axial elongation in infant rhesus monkeys. Vis Res 1996;36:509–14. [PubMed].

39. Smith EL, Hung LF, Harwerth RS. Effects of optically induced blur on the refractive status of young monkeys. Vis Res 1994;34:293–301. [PubMed].

40. Dumbleton KA, Chalmers RL, Richter DB, et al. Changes in myopic refractive error with nine months’ extended wear of hydrogel lenses with high and low oxygen permeability. Optom Vis Sci 1999;76:845–9. [PubMed].

41. Grosvenor T, Perrigin D, Perrigin J, et al. Rigid gas-permeable contact lenses for myopia control: effects of discontinuation of lens wear. Optom Vis Sci 1991;68:385–9. [PubMed].

42. Kemmetmuller H. Contact lenses versus spectacles in myopia. Contact Lens Med Bull 1972;5:14–17.

43. Miller B. Can progressive myopia be prevented by contact lenses. Contacto 1962;6:196–9.

44. Nolan J. Myopia control with contact lenses. Contacto 1967;11:24–7.

45. Perrigin J, Perrigin D, Quintero S, et al. Silicone-acrylate contact lenses for myopia control: 3-year results. Optom Vis Sci 1990;67:764–9. [PubMed].

46. Stone J. Myopia control after contact lens wear. Br J Physiol Opt 1974;29:93–108. [PubMed].

47. Andreo LK. Long-term effects of hydrophilic contact lenses on myopia. Ann Ophthalmol 1990;22:224–27, 229. [PubMed].

48. Horner DG, Soni PS, Salmon TO, et al. Myopia progression in adolescent wearers of soft contact lenses and spectacles. Optom Vis Sci 1999;76:474–9. [PubMed].

49. Morrison RJ. Contact lenses and the progression of myopia. Optom Weekly 1956;47:1487–8.

50. Grosvenor T, Perrigin D, Perrigin J, et al. Do rigid gas permeable contact lenses control the progress of myopia? Spectrum 1991:29–35.

51. Khoo CY, Chong J, Rajan U. A 3-year study on the effect of RGP contact lenses on myopic children. Singapore Med J 1999;40:230–7. [PubMed].

52. Pose KA, Brand RJ, Vastine DW, et al. Corneal change accompanying orthokeratology. Plastic or elastic? Arch Ophthalmol 1983;101:1873–8. [PubMed].

53. Otsuka J, Kondo M. The experimental study of the influence of continuous contraction or relaxation of the ciliary muscle on the refraction. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1950;54:182.

54. Saito H. A histopathological study of experimental myopia: changes in ape’s eyes, after long-term use of tropical atropine and pilocarpine. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1979;67:237.

55. Stone RA, Lin T, Laties AM. Muscarinic antagonist effects on experimental chick myopia. Exp Eye Res 1991;52:755–8. [PubMed].

56. Schwahn HN, Kaymak H, Schaeffel F. Effects of atropine on refractive development, dopamine release, and slow retinal potentials in the chick. Vis Neurosci 2000;17:165–76. [PubMed].

57. Taylor BJ, Smith PJ, Brook CG. Inhibition of physiological growth hormone secretion by atropine. Clin Endorinol 1985;22:497–501.

58. Casanueva FF, Villanueva L, Diaz Y, et al. Atropine selectively blocks GHRH-induced GH secretion without altering LH, FSH, TSH, PRL and ACTH/cortisol secretion elicited by their specific hypothalamic releasing factors. Clin Endocrinol 1986;25:319–23.

59. Bedrossian RH. The effect of atropine on myopia. Ophthalmology 1979;86:713–19. [PubMed].

60. Chou AC, Shih YF, Ho TC, et al. The effectiveness of 0.5% atropine in controlling high myopia in children. J Ocul Pharmacol Ther 1997;13:61–7. [PubMed].

61. Dyer JA. The role of cycloplegics in progressive myopia. Ophthalmology 1979;86:692. [PubMed].

62. Sampson WG. Role of cycloplegia in the management of functional myopia. Ophthalmology 1979;86:695–7. [PubMed].

63. Sato T. Long period of observation of the ocular refraction after instilling atropine. Acta Soc Ophthalmol Jpn 1943;47:23.

64. Kao SC, Lu HY, Liu JH. Atropine effect on school myopia. A preliminary report. Acta Ophthalmol 1988;185:(suppl):132–3. [PubMed].

65. Kennedy RH, Dyer JA, Kennedy MA, et al. Reducing the progression of myopia with atropine: a long term cohort study of olmsted county students. Binocul Vis Strabismus Q 2000;15:281–304. [PubMed].

66. Garston MJ. A closer look at diagnostic drugs for optometric use. J Am Optom Assoc 1975;46:39–43.

67. Gimbel HV. The control of myopia with atropine. Can J Ophthalmol 1973;8:527. [PubMed].

68. Shih YF, Chen CH, Chou AC, et al. Effects of different concentrations of atropine on controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther 1999;15:85–90. [PubMed].

69. Yen MY, Liu JH, Kao SC, et al. Comparison of the effect of atropine and cyclopentolate on myopia. Ann Ophthalmol 1989;21:180–2, 187. [PubMed].

70. Gupta N, McAllister R, Drance SM, et al. Muscarinic receptor M1 and M2 subtypes in the human eye: QNB, pirenzipine, oxotremorine, and AFDX-116 in vitro autoradiography. Br J Ophthalmol 1994;78:555–9. [PubMed].

71. Rickers M, Schaeffel F. Dose-dependent effects of intravitreal pirenzepine on deprivation myopia and lens-induced refractive errors in chickens. Exp Eye Res 1995;61:509–16. [PubMed].

72. Mallorga P, Babilon RW, Buisson S, et al. Muscarinic receptors of the albino rabbit ciliary process. Exp Eye Res 1998;48:509–22.

73. Woldemussie E, Feldmann BJ, Chen J. Characterization of muscarinic receptors in cultured human iris sphincter and ciliary smooth muscle cells. Exp Eye Res 1993;56:385–92. [PubMed].

74. Zhang X, Hernandez MR, Yang HM, et al. Expression of muscarinic receptor subtype mRNA in the human ciliary muscle. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36:1645–57. [PubMed].

75. Leech EM, Cottriall CL, McBrien NA. Pirenzepine prevents form deprivation myopia in a dose dependent manner. Ophthalmic Physiol Opt 1995;15:351–6. [PubMed].

76. Cottriall CL, McBrien NA. The M1 muscarinic antagonist pirenzepine reduces myopia and eye enlargement in the tree shrew. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:1368–79. [PubMed].

77. Cottriall CL, McBrien NA, Annies R, et al. Prevention of form-deprivation myopia with pirenzepine: a study of drug delivery and distribution. Ophthalmic Physiol Opt 1999;19:327–35. [PubMed].

78. Shedden AH, Sciberras D, Hutzelmann J, et al. Tolerability of pirenzepine ophthalmic solution in adult male volunteers. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:(suppl):279.

79. Bartlett JD, Niemann K, Houde B, et al. Safety and tolerability of pirenzepine ophthalmic gel in pediatric, myopia patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:(suppl):303.

80. Hosaka A. Myopia prevention and therapy. The role of pharmaceutical agents. Japanese studies. Acta Ophthalmol 1988;185:(suppl):130–1. [PubMed].

81. Schwartz JT. Results of a monozygotic cotwin control study on a treatment for myopia. Prog Clin Biol Res 1981;69:249–58. [PubMed].

82. Yolton DP, Kandel JS, Yolton RL. Diagnostic pharmaceutical agents: side effects encountered in a study of 15,000 applications. J Am Optom Assoc 1980;51:113–17. [PubMed].

83. Seltner RL, Weerheim JA, Sivak JG. Role of the lens and vitreous humor in the refractive properties of the eyes of three strains of goldfish. Vis Res 1989;29:681–5. [PubMed].

84. Pruett RC. Progressive myopia and intraocular pressure: what is the linkage? A literature review. Acta Ophthalmol 1988;185:117–27. [PubMed].

85. Cassidy L, Delaney Y, Fitzpatrick P, et al. Effect of accommodation on intraocular pressure in glaucomatous eyes. Ir J Med Sci 1998;167:17–18. [PubMed].

86. Mauger RR, Likens CP, Applebaum M. Effects of accommodation and repeated applanation tonometry on intraocular pressure. Am J Optom Physiol Opt 1984;61:28–30. [PubMed].

87. Blake J, Horgan T, Carroll P, et al. Effect of accommodation of the lens on ocular pressure. Ir J Med Sci 1995;164:269–70. [PubMed].

88. Edwards MH, Chun CY, Leung SS. Intraocular pressure in an unselected sample of 6- to 7-year-old Chinese children. Optom Vis Sci 1993;70:198–200. [PubMed].

89. Quinn GE, Berlin JA, Young TL, et al. Association of intraocular pressure and myopia in children. Ophthalmology 1995;102:180–5. [PubMed].

90. Gilmartin B, Hogan RE, Thompson SM. The effect of timolol maleate on tonic accommodation tonic vergence and pupil diameter. Invest Ophthalmol Vis Sci 1984;25:763–70. [PubMed].

91. Gilmartin B, Hogan RE. The relationship between tonic accommodation and ciliary muscle innervation. Invest Ophthalmol Vis Sci 1985;26:1024–8. [PubMed].

92. Katz IM, Hubbard WA, Getson AJ, et al. Intraocular pressure decrease in normal volunteers following timolol ophthalmic solution. Invest Ophthalmol Vis Sci 1976;15:489–92.

93. Goldschmidt E, Jensen H., Maruschak D, et al. Can timolol maleate reduce the progression of myopia. Acta Ophthalmol (Copenh) 1985;63:90.

94. Wiener M. The use of epinephrin in progressive myopia. Am J Ophthalmol 1931;14:520–2.

95. Sica DA. Current concepts of pharmacotherapy in hypertension—ophthalmically administered beta blockers and their cardiopulmonary effects. J Clin Hypertens 2001;3:175–8.

96. Waldock A, Snape J, Graham CM. Effects of glaucoma medications on the cardiorespiratory and intraocular pressure status of newly diagnosed glaucoma patients. Br J Ophthalmol 2000;84:710–13. [PubMed].

97. Bates WH. The Bates method for better eyesight without glasses. New York: Henry Holt, 1946.

98. Angi MR, Caucci S, Pilotto E, et al. Changes in myopia, visual acuity, and psychological distress after biofeedback visual training. Optom Vis Sci 1996;73:35–42. [PubMed].

99. Trachtman JN. Biofeedback of accommodation to reduce myopia: a review. Am J Optom Physiol Opt 1987;64:639–43. [PubMed].

100. Daubs J, Shotwell AJ. Optical prophylaxis for environmental myopia: an epidemiological assesssment of short-term effects. Am J Optom Physiol Optics 1983;60:316–20.

101. Gallaway M, Pearl SM, Winkelstein AM, et al. Biofeedback training of visual acuity and myopia: a pilot study. Am J Optom Physiol Opt 1987;64:62–71. [PubMed].

102. Gil KM, Collins FL Jr, Odom JV. The effects of behavioral vision training on multiple aspects of visual functioning in myopic adults. J Behav Med 1986;9:373–87. [PubMed].

103. Koslowe KC, Spierer A, Rosner M., et al. Evaluation of accommotrac biofeedback training for myopia control. Optom Vis Sci 1991;68:338–43. [PubMed].

104. Rosen RC, Schiffman HR, Meyers H. Behavioral treatment of myopia: refractive error and acuity changes in relation to axial length and intraocular pressure. Am J Optom Physiol Optics 1984;61: 100–5.

105. Rupolo G, Angi M, Sabbadin E, et al. Treating myopia with acoustic biofeedback: a prospective study on the evolution of visual acuity and psychological distress. Psychosom Med 1997;59:313–17. [PubMed].

106. Rajan U, Tan FT, Chee D, et al. Accupressure point massage for myopia. VII International Conference on Myopia Program and Abstracts. Taipei, Taiwan. Myopia International Research Foundation, 57, 1998.

107. Shih YF, Lin LL, Hwang CY, et al. The effects of Qi-Qong ocular exercise on accommodation. Chin J Physiol 1995;38:35–42. [PubMed].

108. Liu H, Lu Y, Dong Q, et al. Treatment of adolescent myopia by pressure plaster of semen impatientis on otoacupoints. J Trad Chin Med 1994;14:283–6.

109. Saw SM, Chan E, Koh A, et al. Interventions to retard myopia progression in children: an evidence-based update. Ophthalmology 2002;109:415–21. [PubMed].

110. Hasebe S, Ohtsuki H, Nonaka T, Nakatsuka C, Miyata M, Hamasaki I, Kimura S. Effect of progressive addition lenses on myopia progression in Japanese children: a prospective, randomized, double-masked, crossover trial. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:2781–9.

111. Gwiazda J, Hyman L, Dong LM, Everett D, Norton T, Kurtz D, Manny R, Marsh-Tootle W, Scheiman M; Comet Group. Factors associated with high myopia after 7 years of follow-up in the Correction of Myopia Evaluation Trial (COMET) Cohort. Ophthalmic Epidemiol. 2007 Jul-Aug;14(4):230-7.

112. Kurtz D, Hyman L, Gwiazda JE, Manny R, Dong LM, Wang Y, Scheiman M; COMET Group. Role of parental myopia in the progression of myopia and its interaction with treatment in COMET children. : Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Feb; 48(2):562-70].

113. Katz J, Schein OD, Levy B, Cruiscullo T, Saw SM, Rajan U, Chan TK, Yew Khoo C, Chew SJ. A randomized trial of rigid gas permeable contact lenses to reduce progression of children‘s myopia. Am J Ophthalmol. 2003 Jul;136(1):82-90.

1